Шкіра є найбільшим органом людського тіла¹. Це екосистема, що складається з 1,8 м² різноманітних середовищ існування широкого спектру мікроорганізмів, з великою кількістю складок, заглиблень та особливих ніш¹. Основна роль шкіри — бути фізичним бар’єром, який захищає наш організм від можливих небезпек з боку сторонніх організмів або токсичних речовин¹.

Епідерміс входить до числа найбільш динамічних тканин організму, він постійно відновлюється і реагує на пошкодження шкіри².

Багато хронічних шкірних розладів, таких як атопічний дерматит (АД) та псоріаз, пов’язані з порушенням бар’єрної функції шкіри³. Шкірний бар’єр запобігає потраплянню шкідливих агентів, таких як антигени та інфекційні мікроорганізми, та запобігає втраті вологи³.

Шкіра колонізована та є середовищем проживання різноманітних мікроорганізмів, більшість з яких нешкідливі або навіть корисні для свого господаря¹.

Вроджені та адаптивні реакції імунної системи шкіри можуть модулювати мікробіоту шкіри, але й мікробіота також відіграє свою роль у навчанні імунної системи¹.

Шкірні інвагінації та придатки, включаючи потові залози (еккринні та апокринні), сальні залози та волосяні фолікули, ймовірно, мають власну унікальну мікробіоту¹.

Гіпертрофічні та келоїдні рубці — аномальні рубці, які розвиваються після загоєння ран у деяких осіб⁴. Розвиток гіпертрофічних рубців та/або келоїдів після травми може бути особливо проблематичним для пацієнтів, оскільки непривабливий рубець може обмежувати обсяг рухів, викликати такі симптоми як свербіж та біль, та служити постійним видимим нагадуванням про травму, перенесену в минулому⁴.

Актинічний кератоз (АК) є хронічним ураженням шкіри, яке головним чином виникає внаслідок тривалого перебування на сонці⁵. Оскільки ультрафіолетове випромінювання впливає на всю ділянку шкіри, яка піддається впливу сонця, клінічно видимі ураження АК оточені субклінічними або невидимими осередками, які являють собою поле канцерізаціі⁵. Ураження АК можна розглядати як ранній плоскоклітинний рак (ПКР) in situ та етап розвитку захворювання, що може перерости в інвазивний ПКР⁵.

Аногенітальні бородавки (АГБ) є порушенням епідермального росту, спричиненими різними генотипами вірусу папіломи людини (ВПЛ), які спостерігаються в аногенітальних зонах чоловіків та жінок⁶. 

Базально-клітинний рак шкіри (БКРШ, базаліома) є найбільш поширеною формою раку шкіри і навіть займає перше місце в світі серед всієї онкологічної патології⁷. Він виникає в результаті неконтрольованого зростання атипових клітин базального (росткового) шару епідермісу. Незважаючи на те, що базально-клітинний рак шкіри майже ніколи не метастазує і не несе прямої небезпеки для життя пацієнтів, у разі несвоєчасного лікування БКРШ може виростати до значних розмірів і руйнувати підлеглі тканини, що може призвести до серйозних наслідків.

Препарати компанії Viatris

Портфоліо компанії Viatris пропонує інноваційні наукові рішення на потребу охорони здоров’я в дерматології та охоплює такі захворювання, як атопічний дерматит, зовнішні генітальні бородавки, актинічний кератоз, базально-клітинний рак шкіри, рубці й рани.

Поширеність

Атопічний дерматит вражає до 25% дітей і 2-3% дорослих³
За останні 30 років у промислово розвинених країнах його поширеність подвоїлася або потроїлася⁴
Атопічний дерматит часто починається в ранньому дитинстві⁴
45% усіх випадків трапляється в перші 6 місяців життя
60% починаються протягом першого року
85% починаються у віці до 5 років
Атопічний дерматит повік вражає понад 80% пацієнтів⁵

 

Малюнок: Global Report on Atopic Dermatitis, GADA 2022

 

Поширеність: вік і тяжкість захворювання

 

Атопічний дерматит^8,9

Малюнок: Цикл свербіж-розчісування-свербіж
Global Report on Atopic Dermatitis, GADA 2022

Клінічні прояви

Атопічний дерматит зазвичай є рецидивуючим захворюванням із загостреннями та ремісіями; у важких випадках хвороба може бути безперервною.⁸

Через це шкіра починає свербіти, стає сухою, тріскається та болить. У деяких людей ділянки сухої шкіри невеликі, але інші можуть мати поширене запалення шкіри по всьому тілу. Запалена шкіра може стати червоною на світлішій шкірі та темнішою, коричневою, фіолетовою або сірою на шкірі, багатій на меланін.¹⁰

Атопічний дерматит є багатофакторним захворюванням

Генетичні фактори: мутація філагрину¹¹

Філагрин - це білок, який виробляється з профілагрину в клітинах кератиноцитів. Він сприяє кінцевій диференціації епідермісу та формуванню шкірного бар'єру.

Мутації в гені філагрину (FLG) виявляють приблизно у 25-50% пацієнтів з AД і вони були ідентифіковані як головний фактор схильності до цього стану. Мутації FLG також пов’язані з алергічним ринітом і астмою, які супроводжують АД.

 

Нормальна шкіра:

 

Шкіра при АД

Малюнок за матеріалами Cork MJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:3-21.

 

Порушення епідермального бар’єру

Щоб шкіра функціонувала як фізичний і хімічний бар’єр, необхідно, щоб епідерміс залишався неушкодженим.

Шкірний бар’єр при АД не містить церамідів і антимікробних пептидів, що призводить до посиленого проникнення алергенів і мікробів та зниження захисту від них. Дисфункція шкірного бар’єру також призводить до збільшення трансепідермальної втрати води (ТЕВВ)^12.

 

Порушення епідермального бар’єру

Малюнок адаптовано з Cork MJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:3-21.

А. Корнеодесмосоми неушкоджені і починають руйнуватися в рамках нормального процесу десквамації.

В. В людини, генетично схильної до АД, корнеодесмосоми низької якості, що призводить до посиленої десквамації.

С. Якщо корнеодесмосоми вже ослаблені, агент навколишнього середовища, наприклад мило, може роз'їсти їх набагато легше → стіна з «цеглинок» починає розвалюватися.

D. і дозволяє проникати алергенам мікробів.¹³

Трансепідермальна втрата води (ТЕВВ)

Трансепідермальна втрата води (ТЕВВ) - це показник, який представляє кількість води, що виділяється з рогового шару на ділянці шкіри; традиційно застосовується для відображення цілісності водного бар’єру шкіри.¹⁴

Високі значення ТЕВВ, які спостерігаються відразу після народження можна пояснити функціональною адаптацією шкіри до сухого та газоподібного позаутробного середовища.

Шкірний бар’єр немовляти не такий, як у дорослого, і продовжує розвиватися протягом першого року життя. Вимірювання ТЕВВ, проведені в ході дослідження, показують значні відмінності між показниками, отриманими у немовлят віком до 1 року, і показниками, отриманими у дорослих.¹⁵

Дисфункція імунної системи

При AД антигени, представлені на поверхні антигенпрезентуючих клітин, активують Т-клітинні рецептори, ініціюючи шлях реакцій, який починається зі збільшення концентрації кальцію в цитоплазмі, що активує фермент кальциневрин.

Він приводить в дію NFAT, який сприяє активізації кількох медіаторів, необхідних для виробництва запальних цитокінів. Цитокіни запускають каскад подій, що призводить до виникнення типових ознак АД.

Дефектна імунна відповідь шкіри, очевидно, сприяє розвитку інфекцій, які провокують імунну відповідь, що призводить до запалення шкіри зі свербежем.

NFAT: ядерний фактор активованих Т-клітин

Провокуючі фактори

Неспецифічні фактори

• Численні чинники та речовини з навколишнього середовища можуть подразнювати чутливу шкіру, за своєю природою вони можуть бути фізичними, як-от механічні подразники (наприклад, шерсть), хімічними (кислоти, відбілювачі, розчинники, вода) або біологічними (алергени, мікроби).

Специфічні алергени

• Аероалергени
• Епітелій тварин

Інші

• Харчові складники
• Щеплення
• Одяг і текстиль – контактні алергени
• Професійні чинники

Ідентифікація окремих провокуючих факторів має вирішальне значення в лікуванні АД, а їх уникнення дозволяє зробити фази ремісії більш тривалими або повністю позбутися симптомів

Клінічна оцінка – анамнез^8,16

Клінічна оцінка – огляд^8,16

Оцінка тяжкості захворювання лікарем^8,16

Гострий:

Загострення АД різноманітні за зовнішнім виглядом - від погано окресленого почервоніння до появи рідини в шкірі (везікули), лущення або утворення кірочок на шкірі.

Хронічний:

Екзема характеризується потовщеною (ліхеніфікованою) шкірою внаслідок повторного розчісування. На розгинальних поверхнях плеча, сідниць і передньої поверхні стегон можуть бути присутні фолікулярні гіперкератозні папули (keratosis pilaris), які зазвичай протікають безсимптомно.

NICE стверджує, що атопічна екзема вірогідна, якщо дотримані наступні критерії, і в більшості випадків для встановлення діагнозу додаткові дослідження не потрібні, за винятком випадків, коли розглядається диференційна діагностика, і якщо пацієнт не реагує на лікування.

• Видима екзема на згинальних поверхнях*, включаючи складки шкіри, таких як згини ліктів чи область позаду колін (або видима екзема на щоках та/або розгинальних ділянках у дітей віком до 18 місяців)
• Екзема в області вигинів в особистому анамнезі (або екзема на щоках і/або ділянках розгинання у дітей віком до 18 місяців)
• Суха шкіра в особистому анамнезі за останні 12 місяців
• Астма чи алергічний риніт в особистому анамнезі (або атопічне захворювання в анамнезі у родича першого ступеня дитини віком до 4 років)
• Поява ознак і симптомів у віці до 2 років (цей критерій не слід використовувати для дітей молодше 4 років)

*Примітка. У дітей азіатської, чорної карибської та чорної африканської етнічної групи атопічна екзема може вражати розгинальні поверхні, а не згини, і можуть бути більш поширеними дископодібні (круглі) або фолікулярні (навколо волосяних фолікулів) варіанти.⁸

Оцінка тяжкості захворювання лікарем⁸

На кожній консультації лікар повинен оцінити тяжкість АД, щоб визначити найбільш відповідне лікування.
Атопічний дерматит можна класифікувати як:
Ураження відсутні – нормальна шкіра та відсутність ознак активного захворювання
Лекий – при появі ділянок сухої шкіри та нечастого свербіння (з ділянками почервоніння або без них)
Помірний – якщо є ділянки сухої шкіри, частий свербіж і почервоніння (з екскоріаціями та локальним потовщенням шкіри або без них)
Тяжкий – якщо є поширені ділянки сухої шкіри, безперервний свербіж і почервоніння (з екскоріаціями, значним потовщенням шкіри, кровотечами, виділеннями, тріщинами і зміною пігментації або без них)
Інфікований – якщо екзема мокнуча, покрита кіркою або є гнійнички, з лихоманкою або нездужанням

Існують перевірені інструменти оцінки тяжкості – наприклад, пацієнто-орієнтована оцінка екземи (POEM).

Оцінка тяжкості захворювання – клінічні дослідження

Інструменту - золотого стандарту для оцінки тяжкості атопічного дерматиту не існує, – було розроблено до 28 різних показників! В основному вони використовуються в дослідженнях, а не в клінічній практиці, оскільки не призначені для цієї мети.

Найбільш часто використовувані показники тяжкості захворювання:

Вплив на якість життя²⁶

Атопічний дерматит може впливати на якість життя пацієнтів та їхніх родин.

• Порушення сну є серйозною проблемою для пацієнтів та їхніх родин
• Діти можуть потерпати від булінгу та знущання, що може призвести до негативної самооцінки та зниження самовпевненості
• Діти дошкільного віку можуть мати більше поведінкових проблем, вищий рівень страху та залежності від батьків
• Діти шкільного віку можуть потребувати проводити більше часу поза школою та мати більше соціальних обмежень, а також у них є загроза погіршення успішності в школі
• Це може спричинити значний дистрес і депресію, є такі повідомлення як щодо підлітків, так і дорослих з АД

Настанови з лікування
Огляд варіантів лікування Емолієнти¹⁶

Емолієнти – це зволожуючі засоби, який використовується для відновлення порушеного епідермального бар’єру. Нанесення його на шкіру забезпечує зволоження, зменшення сухості/лущення та має ефект заощадження стероїдів. Емолієнти є основою терапії АД.

Емолієнти різного складу відрізняються вмістом олії. Чим вищий вміст олії (наприклад, мазі), тим жирнішими та ефективнішими вони стають, однак це, як правило, менше подобається пацієнтам. Більшість пацієнтів віддають перевагу легким формам протягом дня, напр. лосьйони/креми/гелі.

• Лосьйони
• Креми
• Гелі
• Мазі
• Спреї

Проміжки між будівельними блоками шкіри - це місце, де волога залишає тіло. Емолієнти заповнюють ці прогалини.
Емолієнти з оклюзивним ефектом утворюють бар’єр поверх шкіри, який затримує вологу, наприклад, вазелін.
Емолієнти з вологовтримуючим ефектом стимулюють природний зволожуючий фактор (NMF/ПЗФ), який поступає з нижчих шарів, щоб зволожити шкіру зсередини.

Невідкладна допомога

• У гострій фазі багатьох шкірних захворювань може бути необхідним збільшити частоту застосування емолієнтів, навіть до 3-4 разів на день.
• Часто для різних ділянок і в різний час доби потрібно використовувати різні видів засобів, наприклад крем/гель/спрей протягом дня і мазь вночі.

Підтримуюче лікування

• Потрібно продовжувати застосування емолієнтів двічі на день, їх треба використовувати як замінники мила, а також слід уникати будь-яких піноутворюючих речовин.
• Не слід припиняти застосування емолієнтів при зміні призначень.
• Пацієнтам може знадобитися декілька засобів.
• Існують вагомі докази того, що регулярне застосування емолієнтів запобігає загостренням.
• Заохочуйте батьків навчати дітей наносити емолієнти самостійно щодня.

Топічні кортикостероїди (ТКС)²⁰

ТКС вважаються протизапальною терапією першої лінії при АД і показані для тонкого нанесення на запалену (червону/сверблячу) шкіру, коли консервативної пом’якшуючої терапії недостатньо.
Силу дії слід підбирати відповідно до тяжкості захворювання і застосовувати один раз на день протягом 7–14 днів.
Зазвичай стероїдні препарати не слід наносити на ділянки чутливої шкіри довше кількох днів

Системні побічні ефекти зустрічаються рідко, але можуть включати:

• затримку росту у дітей
• пригнічення надниркових залоз
• синдром Кушинга

Чутлива шкіра^21,22

 

Синдром відміни топічних стероїдів (СВТС)

Синдром відміни місцевих кортикостероїдів є рідкісним «феноменом відскоку» у пацієнтів із надмірним вживанням топічних стероїдів, який виникає після припинення їх застосування.²⁰
Зазвичай він спричиняється тривалим використанням ТКС від помірно-активних до сильних,²⁰ наприклад більше 12 місяців у дорослих або лише 2 місяці безперервного застосування у дітей.²⁰ Синдром частіше виникає після використання на чутливих областях, таких як обличчя або геніталії.²⁰
Синдром відміни може проявлятися печінням шкіри, свербежем, почервонінням, лущенням, набряком, папулами або пустулами. Час очищення шкіри може коливатися від 72 годин до місяців, при цьому більшість одужує через 3 місяці.
Якщо є підозра на СВТС, пацієнтам і особам, які за ними доглядають, рекомендується поговорити зі своїм лікарем або фармацевтом і повідомити про побічні ефекти.

Топічні інгібітори кальциневрину (ТІК)

Топічні інгібітори кальциневрину — це нестероїдні імуномодулюючі засоби, схвалені для лікування атопічної екземи.16 ТІК блокують активацію Т-клітин і зменшують вивільнення прозапальних цитокінів.²³

Препарати ТІК, доступні для призначення в Україні:

пімекролімус крем – схвалений для застосування у віці 3 місяці і старше
такролімус 0,03% мазь – схвалений для віку 2 роки і старше
такролімус 0,1% мазь – схвалений для віку 16 років і старше²⁴

Європейський консенсус з безпеки 2015 р.– пімекролімус

Огляд-консенсус щодо безпеки пімекролімусу був опублікований у 2015 році 25 експертами в області педіатрії, дерматології та алергології. Вони виявили відсутність доказів на підтримку теоретичного ризику злоякісних новоутворень і лімфоми, припущеного FDA, через відсутність доказів на той час.

«Пімекролімус був ретельно досліджений в короткострокових і довготривалих дослідженнях за участю понад 4000 немовлят (<2 років). Ці дослідження показали, що пімекролімус ефективно лікує АД у немовлят із стійким покращенням при тривалому періодичному застосуванні. На відміну від місцевих кортикостероїдів, тривале застосування ТІК не несе ризику атрофії шкіри, порушення функції епідермального бар’єру або посиленого черезшкірного всмоктування, тому підходить для лікування АД, особливо на ділянках чутливої шкіри. Найважливіше те, що дослідження пімекролімусу у немовлят не надали доказів системної імуносупресії, а повна сукупність даних клінічних досліджень, постмаркетингового спостереження та епідеміологічних досліджень не підтверджує потенційні занепокоєння щодо безпеки. У підсумку, автори вважають, що обмеження щодо використання пімекролімусу у немовлят більше не є виправданими, і рекомендують переглянути доцільність попередження в рамці щодо ТІК, зазначеного у маркуванні.

Європейські настанови з лікування АД у дорослих і дітей, опубліковані в 2018 році, підтвердили, що застосування ТІК не супроводжується підвищеним ризиком злоякісних новоутворень.²⁵

 

Заява про безпеку товариства дерматологів первинної медичної допомоги (PCDS) - ТІК

«Топічні інгібітори кальциневрину широко використовуються вже понад 20 років, і жодні дані не свідчать про підвищений ризик раку чи будь-який інший значний несприятливий ризик. Їх застосування, безсумнівно, набагато безпечніше за тривале використання місцевих стероїдів, особливо на тонкій шкірі, як-от обличчя, повіки, гомілки та статеві органи. Проблема полягає в тому, що цю заяву про ризик раку ніколи не буде видалено з опису ліків, оскільки цього просто ніколи не було зроблено, незважаючи на 20 років доказів протилежного. Жодна інші клінічна оргнізація або її документ, у тому числі клінічні настанови ЄС, національне товариство екземи, Британська асоціація дерматологів (BAD) чи Американська академія дерматологів не радить, щоб застосування ТІК розпочиналось лише спеціалістом. На думку PCDS, місцеві інгібітори кальциневрину можуть безпечно призначатися будь-яким медичним працівником, який має досвід лікування екземи, включно з лікарями загальної практики».²⁵

Рекомендації NICE: оцінка тяжкості та варіанти лікування⁹

 

* Пімекролімус схвалений для лікування пацієнтів лише з легким або помірним атопічним дерматитом

Резюме клінічних знань NICE (Clinical Knowledge Summary - CKS): місцеві інгібітори кальциневрину

Застосування топічних інгібіторів кальциневрину можна розглядати як другу лінію лікування помірної та тяжкої атопічної екземи.*

Тривале лікування топічними кортикостероїдами може призвести до атрофії шкіри, через що вона стає тонкою та втрачає частину своїх функцій. Це частіше трапляється на ділянках, де шкіра вже тонка, наприклад на обличчі (зокрема на повіках/периорбітальній області) і на вигинах. Застосування топічних інгібіторів кальциневрину несе менший ризик витончення шкіри.

Посилення лікування топічними інгібіторами кальциневрину може бути корисним у дітей з атопічною екземою обличчя, які потребують тривалого або частого застосування слабких топічних кортикостероїдів.²⁶

* Пімекролімус схвалений для лікування пацієнтів лише з легким або помірним атопічним дерматитом

Провідні дерматологічні організації вважають, що ТІК можуть безпечно призначатись будь-яким медичним працівником, який має досвід лікування екземи, включаючи лікарів загальної практики. Це базується на численних публікаціях, експертних думках і клінічній практиці в усьому світі.

Думка експерта: Професор д-р Томас Люгер
Всесвітній практичний тур - Південна Африка: д-р Нокубонга Кхоза

Визначення чутливої шкіри та її розповсюдженість.

Спеціальна група з питань чутливої шкіри Міжнародного форуму з вивчення свербежу (IFSI) дала визначення терміну чутлива шкіра:

Чутлива шкіра - це синдром, який визначається появою неприємних відчуттів (поколювання, печіння, біль, свербіння і пощипування) у відповідь на подразники, які зазвичай не повинні викликати такі відчуття. Шкіра може виглядати нормальною або характеризуватися еритемою. Чутлива шкіра може вражати всі ділянки тіла, особливо шкіру обличчя¹.

Приблизно 70% людей вважають, що вони мають ознаки чутливої шкіри, без різниці між чоловіками і жінками². 50% таких пацієнтів мають зазначені неприємні симптоми без наявності видимих ознак запалення². Результати числених епідеміологічних досліджень чутливої шкіри (тільки в США) показують збільшення розповсюдженості чутливої шкіри¹.

Ділянки чутливої шкіри, схильні до розвитку атопічного дерматиту (АД), такі як обличчя, шия та інтертригінозні ділянки, як правило, тонші, ніж шкіра інших ділянок тіла, мають менший резервний бар'єр до алергенів та подразників³ та більш уразливі до дії терапевтичних засобів, які потоншують шкіру⁴. Обличчя є найбільш розповсюдженою локацією підвищеної чутливості шкіри (61% жінок та 32% чоловіків скаржились на чутливу шкіру обличчя)^2,5.

Як правило, сухість шкіри спричинена дефектами її генів, необхідних для підтримки функції шкірного бар'єру⁶. Гаптен, що потрапив на шкіру, може проникати швидше і у бульшій кількості через роговий шар (РШ) зневодненої шкіри (шкіра при АД), ніж через достатньо зволожену (здорова шкіра, контроль)⁶.

Шкірний бар'єр відіграє вирішальну роль у запобіганні проникненню алергенів, подразників та мікробів в організм людини⁸. Проліферація, диференціація та загибель клітин відбуваються послідовно, і кожен процес характеризується експресією специфічних білків {вкл. оклюдин, клаудини, кератини, трансглутамінази (ТГ), лорикрин та філаггрін (ФЛГ)}⁸. Кератиноцити також продукують антимікробні пептиди (АМП), які знищують мікроби і відіграють важливу роль у підтриманні шкірного гомеостазу⁸. Ороговілий шар, оточений суцільним ліпідним середовищем, яке забезпечує бар'єр проти проникнення води, запобігає втраті вологи та характеризується зміненим складом у шкірі при АД (рис. 2)⁸.

Порушення шкірного бар'єру підвищує ймовірність проникнення алергенів і активізацію вродженої імунної системи⁹.

Шкірний бар'єр відіграє вирішальну роль у запобіганні проникненню алергенів, подразників та мікробів в організм людини⁸. Проліферація, диференціація та загибель клітин відбуваються послідовно, і кожен процес характеризується експресією специфічних білків {вкл. оклюдин, клаудини, кератини, трансглутамінази (ТГ), лорикрин та філаггрін (ФЛГ)}⁸. Кератиноцити також продукують антимікробні пептиди (АМП), які знищують мікроби і відіграють важливу роль у підтриманні шкірного гомеостазу⁸. Ороговілий шар, оточений суцільним ліпідним середовищем, яке забезпечує бар'єр проти проникнення води, запобігає втраті вологи та характеризується зміненим складом у шкірі при АД (рис. 2)⁸.

Дефіцит окремих ліпідів супроводжується контактним та атопічним дерматитом. Дефіцит ліпідів призводить до висушування епідермісу та супутнього порушення регуляції рН, градієнту кальцію та імунної функції. Може виникнути схильність до розвитку інфекцій, подразнення та підвищеної хімічної сенсибілізації. Що в свою чергу, може призводити до порушення шкірного бар'єру, призводити до опосередкованого Т-клітинами запалення. Оптимізувати функцію шкірного бар'єру можна шляхом одночасного усунення дефіциту ліпідів, нормалізації pH-балансу, градієнту кальцію та впливу на запалення.

Багато факторів можуть впливати на функцію шкірного бар'єру, в тому числі⁸:

• Імунна дисрегуляція
• Дефіцит філаггріну (ФЛГ)
• Дефіцит антимікробних пептидів (AMП)
• Порушений склад міжклітинних ліпідів рогового шару
• Порушений мікробіом шкіри
• Ушкоджені нерви шкіри

У пацієнтів з АД спостерігається збільшена трансепідермальна втрата вологи (TEWL), що відображає дисфункцію шкірного бар'єру при АД та може передувати клінічному прояву АД⁸.

Рис. 3 Влив лікування на структуру шкірного бар'єру

Таблиця 1: Витяг таблиці з тексту: Аналіз профілю експресії генів зразків шкірного покрову після місцевого лікування або Бетаметазоном-17-валератом (БМ), або Пімекролімусом 1% кремом¹²

Профілі експресії генів можуть пояснити, чому ТКС порушують відновлення шкірного бар' єру та можуть викликати атрофію шкіри¹¹. ТКС підходять для застосування під час тяжких загострень АД, але ТІК можуть бути доречними для тривалого періодичного лікування та стабілізації захворювання¹¹.

Елідел® навіть відновлює шкіру з атрофією, спричиненою ТКС, у 46,5% пацієнтів, у яких на вихідному рівні була атрофія шкіри внаслідок застосування ТКС (рис. 4)¹³.

Рис. 4 Елідел відновлює шкіру, з атрофією після застосування ТКС

У пацієнтів з АД шкірна абсорбція збільшена приблизно вдвічі у порівнянні з здоровими пацієнтами з групи контролю. Це свідчить про високий ризик системного впливу будь-яких хімічних речовин з препаратів при місцевому застосуванні у таких пацієнтів¹⁴. Шкіра чола та геніталій характеризується більш високим рівнем абсорбції, ніж інші ділянки шкіри¹⁴.

Застосування ТКС призводить до більшого системного поглинання у пацієнтів з АД, ніж застосування ТІК¹⁴. Це, вочевидь, пояснюється більшим розміром молекул ТІК (804–810 Да), ніж ТКС (362–466 Да)¹⁴.

Переваги Еліделу^®:

• Проникнення через шкіру людини було нижчим у Еліделу®, ніж у ТКС у 70-110 разів (рис. 5)¹⁵
• В порівнянні з ТКС ліпофільність Еліделу вища більше ніж на 2 кроки розведення¹⁵
• Проникнення Еліделу® через шкіру нижче, ніж проникнення такролімусу в 9-10 разів (рис. 7)¹⁵
• Системне навантаження у такролімусу 0,1% було вищим (<9,7 нг.год/мл), ніж в Еліделу® (<2,5 нг. год/мл) (рис. 6)¹⁶

Чутлива шкіра - це суб’єктивна оцінка стану шкіри, підвищенної гіперреактивності на фактори навколишнього середовища². Особи, які мають такий стан, скаржаться на гіперреакції, коли їх шкіра контактує з косметикою, милом та кремами від сонця, і вони часто повідомляють про погіршення стану після впливу сухого та холодного клімату². Хоча ознаки подразнення зазвичай не виявляються, свербіж, печіння, поколювання та відчуття напруги постійно присутні².

Переваги Еліделу®

• У меншого числа пацієнтів, які отримували лікування Еліделом®, спостерігались еритема/подразнення, порівняно з такролімусом 0,03% (рис. 8)¹⁷

• Максимальна тривалість реакцій в місці нанесення у дітей, що лікувались Еліделом®, складає 30 хвилин¹⁷
• У 23,1% дітей, що лікувались такролімусом 0,03%, еритема або подразнення зберігається більше 12 годин: лікування двічі на день викликає безперервну побічну реакцію (рис. 9)¹⁷

• Діти та підлітки надають перевагу Еліделу® завдяки його нежирній консистенції¹⁷
• 21,7% пацієнтів припинили застосування мазі такролімусу через відчуття печіння¹⁸

• Обов'язкове застосування емолієнтів:
• Регулярне застосування емолієнтів має коротко- та довгостроковий ефект економії стероїдів при легкій та помірній атопічній екземі (АЕ).
• Спочатку треба досягти ремісії за допомогою ТКС або ТІК.
• ТІК рекомендовані для ділянок чутливої шкіри:
• Відсутність атрофії шкіри говорить на користь застосування ТІК, а не топічних кортикостероїдів, на ділянках чутливої шкіри, таких як область повік, періоральна ділянка, область геніталій, під пахвами або в пахових складках, а також для тривалого місцевого лікування.

• Елідел® особливо рекомендований для уражень шкіри обличчя та для дітей
• ТІК зарекомендували себе як швидкі та ефективні протисвербіжні засоби:
• Свербіж повністю зникає після перших днів лікування як у дорослих, так і у дітей.
• Елідел® блокує синтез та вивільнення субстанції Р, основного медіатора свербежу в запальних ураженнях шкіри, шляхом впливу на рецептори транзиторного потенціалу за ванілоїдом ¹

• При застосуванні Еліделу® небажаних ефектів менше, ніж при застосуванні такролімусу:
• Небажані ефекти, такі як минучі відчуття тепла, поколювання або печіння в місці нанесення більш поширені при застосуванні мазі такролімусу, ніж Еліделу®
• Економічно ефективна стратегія
• Лікування ділянок чутливої шкіри, таких як обличчя, за допомогою ТІК, з одночасним застосуванням ТКС на інших уражених ділянках тіла може бути дієвою та економічно вигідною стратегією.

Ваша щоденна практика: новий алгоритм лікування АД для ділянок чутливої шкіри

Кортикофобія є поширеним явищем у різних культурах і може впливати на прихильність до лікування та його результати у пацієнтів з AД²⁰. Таким чином, для лікування АД²⁰ необхідна безпечна та ефективна альтернатива ТКС і новий терапевтичний підхід.

Тому практичний алгоритм лікування АД був розроблений і опублікований в "Журналі дерматологічного лікування" в 2018 році. Цей алгоритм враховував ділянки чутливої шкіри та інші локалізації. (Рис. 10).

• На ділянках чутливої шкіри:
• Наносити Елідел® двічі на день на всі уражені області допоки ознаки та симптоми не зникнуть²⁰
• Дана рекомендація базується на загальній ефективності, уподобаннях пацієнтів та профілі безпеки Еліделу® в порівнянні з такролімусом для лікування таких ділянок²⁰
• Для інших областей можна застосовувати обидва ТІК²⁰
• Емолієнти по мірі необхідності²⁰

• Для зниження запалення слід застосовувати ТКС згідно з затвердженою інструкцією протягом декількох днів¹⁸
• Після покращення клінічної картини треба перейти на Елідел® на ділянках чутливої шкіри або ТІК на інших ділянках тіла до повного зникнення уражень¹⁸

• Після зникнення ознак і симптомів АД необхідно наносити ТІК на раніше уражені ділянки два або три рази на тиждень для попередження повернення симптомів²⁰

Професор Томас Люгер здобув ступінь доктора медичних наук у Віденському університеті, де він був ординатором і асистентом кафедри дерматології. Наразі є старшим науковим співробітником кафедри дерматології університету Мюнстера. Є редактором журналу «Експериментальна дерматологія». Медичною школою Афінського університету йому присвоєно звання «Почесний доктор», і він є членом Ради директорів Міжнародної ліги дерматологічних товариств. Також він являється членом Австрійської академії наук та членом Німецької академії природодослідників «Леопольдіна».

Як можна визначити чутливість та ділянки чутливої шкіри у пацієнтів з АД?
Чутлива шкіра - один з найпоширеніших проблемних станів шкіри, що має високий вплив на якість життя. Також чутливу шкіру можна визначити як термін, що його застосовують люди, які вважають, що їхня шкіра більш сильно реагує на засоби для обличчя та/або фактори навколишнього середовища, ніж у інших людей. Чутлива шкіра являє собою синдром фізіологічних реакцій, але не є хворобою. Пацієнти з атопічним дерматитом, як правило, скаржаться на чутливу шкіру внаслідок порушення бар'єрної функції. Це призводить до порушень чутливості, таких як стягнутість, поколювання, пощипування, печіння, біль і свербіж, головним чином на обличчі. Можуть бути присутні такі клінічні характеристики, як еритема, почервоніння, плями, лущення та лупа.

Ділянки чутливої шкіри зустрічаються в основному на обличчі, інша локалізація – це руки, волосиста частина голови, стопи, шия, інтертригінозні та згинальні ділянки²¹.

Якому виду лікування надається перевага при чутливій шкірі у пацієнтів з АД та чому?
Лікування чутливої шкіри все ще є складним і вимагає, з одного боку, заходів для поліпшення бар'єрної функції епідермісу, а з іншого боку - застосування місцевих протизапальних засобів. Постійне використання емолієнтів - один з наріжних каменів догляду за чутливою шкірою. Це дає поліпшення бар'єрної функції епідермісу і навіть може допомогти запобігти рецидивам. Адекватне лікування ділянок чутливої шкіри у пацієнтів з АД має враховувати особливі характеристики чутливої шкіри.

Як було сказано, постійне застосування емолієнтів є обов'язковим. Серед різних місцевих протизапальних засобів, а саме ТІК, зокрема пімекролімус є препаратом вибору. Існує декілька причин такого вибору. На відміну від кортикостероїдів, ТІК не погіршують функції епідермального бар'єру, а навпаки, вони навіть покращують її. Пімекролімус рідше викликає подразнення та, якщо і спричиняє печіння, то менш інтенсивне і тривале в порівнянні з такролімусом¹⁷.

Профіль безпеки пімекролімусу є більш сприятливим порівняно з профілем такролімусу, оскільки проникнення пімекролімусу через шкіру та, відповідно, системне навантаження менше, ніж у такролімусу^17,22,23. Більше того, на відміну від мазі такролімусу, пімекролімус крем приємніше і простіше наносити¹⁷. Це було підтверджено в опитуванні, де пацієнти вочевидь віддавали перевагу пімекролімус крему перед маззю такролімусу для лікування ділянок чутливої шкіри. Нарешті, міжнародні настанови США та ЄС рекомендують ТІК для лікування ділянок чутливої шкіри у пацієнтів з атопічним дерматитом, а нещодавно опубліковані європейські настанови рекомендують пімекролімус для застосування у дітей та на ділянках чутливої шкіри, таких як обличчя¹⁹.

У більш давньому дослідженні (2005 р.) було виявлено, що такролімус неочікувано показав більшу ефективність, ніж пімекролімус, у лікуванні чутливої шкіри. Чи можете ви прокоментувати це дослідження?

Цей висновок ґрунтується на трьох проспективних, рандомізованих, із засліпленням, багатоцентрових порівняльних дослідженнях. Два дослідження були проведені за участю пацієнтів дитячого віку від 2 до 15 років, тоді як у третьому дослідженні брали участь пацієнти віком не менше 16 років.

Одне з досліджень за участю дітей включало тільки пацієнтів з легким АД, інше включало пацієнтів із помірним та дуже тяжким захворюванням. Дослідження дорослих проводилося у пацієнтів з АД від легкого до дуже тяжкого ступеня тяжкості. Пацієнтів дитячого віку з легким захворюванням лікували маззю такролімусу 0,03% або пімекролімусом 1% кремом. Дітей з помірною та тяжкою формою захворювання лікували або такролімусом 0,03%, або такролімусом 0,1%, або пімекролімусом 1%. Дорослі пацієнти отримували лікування такролімусом 0,1% або пімекролімусом 1%. Те, що такролімус 0,1% дещо (54,1% проти 34,9%) ефективніший у дорослих пацієнтів з більш вираженим АД, не є ні новим, ні дивним явищем. Насправді такролімус 0,1% був затверджений для лікування АД від середнього до тяжкого ступеня, тоді як пімекролімус 1% був схвалений для застосування при легкому та помірному АД. У пацієнтів дитячого віку з АД середнього та тяжкого ступеня ефективність такролімусу лише трохи (39,2% проти 31,2%) перевищувала ефективність пімекролімусу на 6-му тижні.

Результати поєднують дані, отримані у дітей, що лікувались такролімусом 0,1%, і тих, що отримували такролімус 0,03%. Незрозуміло, як приймалось рішення про застосування мазі 0,1% або 0,03%. Крім того, такролімус 0,1% застосовувався у дітей поза межами зареєстрованих показань. У таких пацієнтів з легким захворюванням такролімус 0,03%, оцінений лише за показниками EASI або BSA*, в незначній мірі перевершував пімекролімус після 1 тижня лікування. Згодом суттєвої різниці між двома методами лікування не було виявлено. Крім того, після оцінки успішності терапії, тобто повного або майже повного
зникнення уражень, чи на основі показника IGADA* у пацієнтів дитячого віку з легким захворюванням, різниці між лікуванням такролімусом 0,03% або пімекролімусом 1% виявлено не було.
Насамкінець, це дослідження підтверджує попередні результати, що демонструють перевагу такролімусу 0,1% у дорослих із середньою та тяжкою формою захворювання. Однак у дітей з легким захворюванням пімекролімус 1% був однаково ефективним з такролімусом 0,03%. Отже, загальний висновок авторів, що такролімус є більш ефективним, ніж пімекролімус, не підтверджується даними, представленими в цьому дослідженні²⁴.
Це дослідження контрастує з рандомізованим дослідженням, із засліпленим дослідником, де порівнювали пімекролімус крем 1% з такролімус маззю 0,03% в лікуванні пацієнтів дитячого віку з помірним атопічним дерматитом¹⁷. Ефективність була однаковою для обох груп на 43 день.
Однак у пацієнтів, які отримували пімекролімус 1%, спостерігались менші еритема, подразнення та печіння¹⁷. Більшість пацієнтів, які отримували лікування пімекролімусом, оцінили легкість застосування як «відмінну» або «дуже хорошу», порівняно з такролімусом¹⁷.
На закінчення додам, що лікарська форма, а також місцева переносимість пімекролімус 1% крему вважалася кращою, ніж аналогічні характеристики такролімус мазі 0,03%, забезпечуючи при цьому однакову ефективність та загальну безпеку у пацієнтів дитячого віку з помірним АД.

«Адекватне лікування чутливих ділянок шкіри у пацієнтів з АД має враховувати особливі характеристики чутливої шкіри”.

«Нещодавно опубліковані європейські настанови рекомендують пімекролімус для застосування у дітей та на ділянках чутливої шкіри, таких як обличчя¹⁹».

*IGADA - Investigator’s Global Atopic Dermatitis Assessment; EASI - Eczema Area and Severity Index; BSA - Body surface area

Надання переваги пацієнтами препаратам при нанесенні на ділянки чутливої шкіри
Види лікування при АД повинні не тільки забезпечувати достатню ефективність, але й сприяти належному дотриманню призначень при тривалому застосуванні¹⁷. Готовність дотримуватись режиму, швидше за все, буде досягнута, якщо пацієнти при лікуванні почуватимуть себе комфортно¹⁷. Пацієнти явно надавали перевагу нежирній консистенції крему Елідел® порівняно з 0,03% маззю ТАК (рис. 11), також пацієнти вважали Елідел® більш доцільним для застосування на обличчі¹⁷. Краща місцева переносимість та складові характеристики крему Елідел® можуть впливати на задоволення потреб пацієнтів та дотримання ними режиму терапії¹⁷.
Застосування ТКС на ділянках чутливої шкіри викликає занепокоєння у 79,4% пацієнтів (зведені дані "повністю згоден" і "згоден")²⁵. Майже 84% пацієнтів погоджуються з тим, що Елідел® нормалізує стан шкіри (менш жорстка, суха та чутлива) на відміну від менш ніж 30% пацієнтів, що застосовували ТКС²⁵. Майже 93% пацієнтів погоджуються з тим, що Елідел® добре переноситься, порівняно з менш ніж 40% тих, що застосовують ТКС²⁵.

Д-р. Нокубонга Кхоза - спеціаліст-дерматолог приватної практики в Дурбані, Південна Африка. Є почесним консультантом та викладачем кафедри дерматології Медичної школи ім. Нельсона Р. Мандели Університету провінції Квазулу-Натал. Також являється співробітником відділу міжнародних програм обміну кафедри дерматології Школи медицини ім. Нельсона Р. Мандели. На додаток є головним секретарем Дерматологічного товариства африканських жінок та членкинею виконавчого комітету Дерматологічного товариства Південної Африки (ДССА) та Південноафриканського товариства дерматологічної хірургії (SASDS).

1. Чи слід лікувати по-різному екзему обличчя та екзему інших ділянок тіла?
   Так, звісно. Екзема обличчя - це фізично та емоційно дуже неприємний стан. Потенційні ускладнення включают неоднаковий тон шкіри, нерівномірність її текстури, гіперпігментацію після запалення (рис. 12) та постійні рубці, особливо на шкірі жителів Африки. Екзема – хронічний рецидивуючий стан. При виборі терапії для обличчя необхідно враховувати декілька факторів, а саме:

• Регіональні відмінності шкіри: Шкіра обличчя тонка і чутлива, тому більш схильна до потоншення та висвітлення, які виникають при тривалому застосуванні топічних кортикостероїдів.
  Вважається за краще застосовувати топічні стероїди низької сили при тяжких гострих рецидивах з подальшим оперативним переходом на терапію з ефектом економії стероїдів.
  Для африканського населення, де розповсюджене зловживання місцевими стероїдами задля їнього висвітлюючого ефекту, ще важливіше застерігати пацієнтів від потенційних довгострокових побічних ефектів місцевих стероїдів та пропонувати їм альтернативу. Я часто обираю проактивну терапію місцевими інгібіторами кальциневрину, такими як пімекролімус і такролімус.
  Найкраще рішення - відновлення шкірного бар'єру за допомогою відповідних зволожуючих засобів: Ключовою задачею є пошук зволожуючого крему з активними компонентами, які забезпечують адекватну гідратацію та мінімізують побічні ефекти. Жирні зволожуючі засоби можуть викликати утворення оклюзійних вугрів/комедонів, посилюючи проблеми. Знову ж таки, це важливе питання для підліткової популяції, тих, у кого наявні як прищі, так і атопічна екзема. Мій вибір зазвичай включає делікатний зволожуючий засіб та легкий текстурний неоклюзійний зволожуючий крем, що підходить для шкіри обличчя. Виключити стани, що імітують екзему обличчя: Екзему обличчя можна легко сплутати з контактним дерматитом, що виник внаслідок подразнення від засобів для обличчя та косметичних засобів. Про це потрібно пам’ятати у тяжких випадках, коли лікування не працює, і тоді може виникнути необхідність переглянути діагноз.

   

  2. Яку поширеність порушення шкірного бар'єру ви спостерігаєте в своїй практиці? Як ви думаєте, яким чином це можна виправити?
     Порушений шкірний бар'єр відіграє значну роль у багатьох дерматозах. Я, можливо, не маю точних цифр, спостерігаю, що більше третини пацієнтів в моїй практиці мають симптоми, які свідчать про дефіцит шкірного бар'єру, такі як: атопічна екзема, алергічний контактний дерматит та дерматит, викликаний подразниками, розацеа, вугрі та сухість шкіри. Більше того, показано, що чорношкірі особи мають нижчий рівень церамідів та підвищений рівень трансепідермальної втрати вологи, ніж інші етнічні групи, що наражає їх на більші ризики. Я думаю, що терапія повинна зосереджуватися на усуненні загальної вразливості шкіри, а не лише на фізичному відновленні ліпідів. Мета лікування повинна включати оптимізацію рН шкіри або кислотної мантії, зі зниженням інфікування та запалення, врівноваженням мікробіому шкіри і забезпеченням відповідними і саме недостатніми ліпідами, такими як цераміди. Це дозволить шкірі відновитися зсередини, формуючи таким чином набагато сильніший фізичний бар'єр.
  3. Яку пораду ви даєте батькам маленьких дітей, які страждають на екзему, щодо застосування топічних кремів на уражених
     ділянках? Як правило, я даю всім своїм пацієнтам інформаційні матеріали про атопічну екзему з чіткими інструкціями щодо застосування призначених їм засобів. Я рекомендую нетривалі ванни в теплій воді з делікатними миючими засобами. Потім батьки можуть застосовувати місцеві препарати (доцільні стероїдні засоби належної сили для відповідних ділянок або топічні інгібитори кальциневрину) відразу після купання, наносячи невелику кількість безпосередньо на уражену шкіру. Я рекомендую кінчик пальця для визначення кількості ТКС як загальну рекомендацію, але для маленьких дітей іноді достатньо застосовувати кількість розміром з горошину. Потім після цього нанесення слід застосувати зволожуючий крем. Я особливо підкреслюю, що зволожуючий лосьон треба застосовувати вільно і часто, і це основа терапії при екземі.
  4. Чи існують якісь відмінності, коли ви лікуєте чорношкірих людей?
     Як правило, ні, принципи лікування однакові. Але треба мати на увазі, що екзема кольорової шкіри або африканського пацієнта може бути дещо серйознішою. Основна проблема – знебарвлення шкіри. Часто екзема та хронічне розчісування призводять до гіперпігментації та/або гіпопігментації та сильної вузликової почесухи. Це спричиняє значне рубцювання (рис.12) та низьку якість життя, особливо у дітей. Тому я, як правило, призначаю цій групі населення більш швидкодіюче та агресивніше лікування, і зазвичай колір шкіри покращується.

  

  «Я вважаю, що пімекролімус також добре працює у пацієнтів, які можуть мати супутні ураження типу акне, і є набагато більш косметично прийнятним для підлітків і дорослого населення, яким не подобається мати жирну шкіру».